Resumen:

Dapagliflozina es un nuevo antidiabético oral que actúa incrementando la eliminación renal de glucosa, independientemente de la acción y secreción de insulina. Su eficacia depende de la función renal.

Su uso se ha autorizado para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus 2:

- en monoterapia cuando dieta y ejercicio no logren un control glucémico adecuado en pacientes en los que la metformina no es adecuada debido a intolerancia.

- como tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando éstos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado.

Se ha restringido su financiación, mediante visado de inspección, a su uso en doble terapia en combinación con metformina.

El objetivo de este informe es evaluar la eficacia y seguridad de dapagliflozina en el tratamiento de la diabetes mellitus 2, asignar una calificación del grado de aportación terapéutica de dapagliflozina en la diabetes mellitus 2 e identificar qué lugar ocupa en el tratamiento de esta enfermedad.

La evaluación se ha llevado a cabo realizando una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos: PubMed,Embase, Cochrane e IDIS, así como en otras fuentes bibliográficas secundarias de medicina basada en la evidencia, boletines farmacoterapéuticos y agencias nacionales o internacionales de medicamentos. Tras la lectura crítica y análisis de los artículos seleccionados, se realiza una síntesis de la evidencia científica disponible, utilizando los formatos adaptados del Scottish Intercollegiate Network (SIGN).

Se localizaron diez ECA, de los cuales sólo uno corresponde a una comparación de las consideradas adecuadas [frente a terapia combinada con una sulfonilurea (glipizida) en pacientes no controlados adecuadamente con metformina, dieta y ejercicio].

Ningún estudio ha evaluado variables de relevancia para los pacientes a excepción de las variables de seguridad. La variable principal de eficacia fue el cambio medio en el %HbA1c con respecto al valor basal, a excepción de un estudio en el que como variable principal se midió el cambio medio en el peso corporal con respecto al basal.

Los pacientes incluidos en los ensayos presentaban características basales muy diferentes a los de la población con diabetes en nuestro medio, que suele ser de más edad y con DM2 de más años de evolución.

La principal limitación de dapagliflozina deriva de su mecanismo de acción, pues su eficacia disminuye al disminuir la función renal. No se recomienda su utilización en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (ACr<60ml/min o TFG <60 ml/min/1,73 m2) ni en personas mayores, en las que la función renal puede estar disminuida.

La evaluación de la seguridad de dapagliflozina incluye la incidencia y tasa de abandonos por efectos adversos, los episodios de hipoglucemia, signos o síntomas de infecciones del tracto genito-urinario, deshidratación, hipovolemia e hipotensión. Queda pendiente la realización de estudios farmacoepidemiológicos post-comercialización para esclarecer su efecto a largo plazo sobre la función renal y el posible efecto en el desarrollo de tumores de mama y vejiga.

La monoterapia con dapagliflozina no se ha evaluado frente a los comparadores adecuados (sulfonilureas, pioglitazona, gliptinas).

En terapia combinada asociada a metformina se evaluó frente a glipizida más metformina resultando de eficacia no inferior con una reducción del %HbA1c de -0,52%, siendo la diferencia entre grupos de 0,00 (IC95%: -0,11 a 0,11).

No existen evidencias comparativas frente a otras opciones de segunda línea.

En los estudios, la incidencia global de efectos adversos con dapagliflozina en monoterapia (21,5%) fue similar a la observada con placebo y mayor que con metformina (15,4%). La hipoglucemia de cualquier tipo fue la reacción adversa más frecuente. La incidencia de hipoglucemias graves fue baja en la mayoría de estudios.

En el estudio comparativo dapagliflozina+metformina frente a glipizida+metformina la incidencia global de efectos fue similar en los dos grupos (27%) y la incidencia de hipoglucemias con dapagliflozina (3,5%) fue significativamente menor que con glipizida (40,8%).

En los ensayos se observó en los grupos tratados con dapagliflozina, junto a dieta y ejercicio, reducciones de peso de entre 2 y 3 kg y un ligero descenso la presión arterial (1 a 5 mmHg).

Su pauta de administración (cada 24 horas) es similar a otros ADOs y su coste similar al de gliptinas y superior a sulfonilureas o pioglitazona genérica.

Su financiación se ha restringido a la terapia combinada con metformina en aquellos pacientes que presenten contraindicación o intolerancia a sulfonilureas como hipoglucemias frecuentes, riesgos asociados al incremento de peso, siempre que no tengan 75 o más años y no presenten insuficiencia renal de moderada a grave.

Por todo lo anterior, consideramos que dapagliflozina no supone un avance en la terapéutica de la DM2 con respecto a las alternativas disponibles.

http://dx.doi.org/10.11119/IEM2014-02

Abstract:

Dapagliflozin is a new oral antidiabetic agent whose mechanism of action increases renal glucose excretion, independently of insulin secretion or insulin action. The efficacy of dapagliflozin is dependent on renal function.

The use of dapagliflozin has been licensed to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus as:

- monotherapy when diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control in patients for whom the use of metformin is considered inappropriate due to intolerance.

- Add-on combination therapy with other glucose-lowering agents including insulin, when these, together with diet and exercise, do not provide adequate glycaemic control.

Funding has been restricted to the use of dapagliflozin, prior approval, as dual therapy in combination with metformin.

This report aims to assess the efficacy and safety of dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus, rate the added therapeutic value of dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus and identify its current place in therapy.

A systematic literature search was carried out, for the purpose of this evaluation, using PubMed, Embase, Cochrane and IDIS databases as well as other secondary sources of evidence-based medicine, therapeutic bulletins and national and international drug agencies. Following the critical reading and analysis of the selected articles, a summary is made out of the scientific evidence available, using Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) criteria.

Only one randomised clinical trial, out of the ten trials found, was considered to be a suitable comparison (versus a dual therapy in combination with the sulfonylurea glipizide in patients inadequately controlled with metformin, diet and exercise).

No trials have evaluated variables of relevance to patients, except for safety variables. The main efficacy variable in the trials was the change from baseline in HbA1c, except for a study which evaluated the change from baseline in total body weight as main variable.

Baseline characteristics of the patients enrolled in the trials significantly differ from those of the population with diabetes in our society which tend to be of an older age and have a longer history of type 2 diabetes mellitus.

The major limitation of dapagliflozin derives from its mechanism of action, since its efficacy decreases as renal function declines. The use of dapagliflozin is not recommended in patients with moderate to severe renal impairment ((CrCl<60ml/min or GFG <60 ml/min/1.73 m2) nor in elderly patients, in which a decrease in renal function can be expected.

The assessment of safety includes the incidence and rate of discontinuations due to adverse events, episodes of hypoglycaemia, signs or symptoms of genital and urinary tract infections, dehydration, hypovolaemia and hypotension. Further pharmacoepidemiological studies are to be carried out to clarify the long-term effects of dapagliflozin on renal function and the potential effect in the development of breast and bladder tumours.

Dapagliflozin as monotherapy has not been evaluated against adequate comparators (sulfonylureas, pioglitazone, gliptins).

In combination therapy with metformin, the efficacy of dapagliflozin was shown to be non-inferior to glipizide plus metformin, resulting in a mean reduction of 0.52% in HbA1c, with a difference of 0.00 among both groups (95% CI: -0.11 a 0.11).

There are no comparative data against other second-line treatment options.

As shown in the studies, the overall incidence of adverse events with dapagliflozin as monotherapy (21.5%) was similar to that observed with placebo, and greater to that observed with metformin (15.4%). Hypoglycaemia of any type was the adverse event more frequently reported. The incidence of severe hypoglycaemic events observed in most of the studies was low.

The overall incidence of adverse events observed in the study that compared dapagliflozin+metformin against glipizide+metformin was similar for both groups (27%) and incidence of hypoglycaemic events with dapagliflozin (3.5%) was significantly lower to that observed with glipizide (40.8%).

Reductions of body weight of about 2 to 3 kg and a slight decrease in blood pressure (1 to 5 mmHg) have been observed in all studies in the groups treated with dapagliflozin together with diet and exercise.

Dosing scheme (every 24 hours) is similar to other oral antidiabetic agents and its cost is similar to that for gliptines and higher to that for sulfonylureas or generic pioglitazone.

Funding has been limited to the use of dapagliflozin as dual therapy regimen in combination with metformin as an option for patients with contraindication or intolerance to sulfonylureas, such a those experiencing frequent hypoglycaemic events, weight loss associated risks, as long as they are under 75 years of age and have no moderate to severe renal impairment.

In the light of the above, we consider dapagliflozin means no therapeutic innovation in the therapy of type 2 diabetes mellitus over other therapeutic alternatives available.